环状RNA：HIV逃避免疫系统的神秘武器

在一项突破性发现中，佛罗里达大西洋大学查尔斯·E·施密特医学院的研究人员揭示了一种前所未见的机制——人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）通过该机制不仅能逃逸人体天然防御系统，还能利用这些防御机制来维持自身存活与复制。

这个"漏洞"是什么？是一种涉及环状RNA（circRNA）的生物过程。与呈直线型的普通RNA分子不同，circRNA在细胞内形成闭环结构。这种环形结构使其稳定性大幅提升，并能像海绵一样吸附微RNA（miRNA），阻碍后者执行调控基因开关等常规功能。

尽管科学家此前已在人类和动物细胞中发现数千种circRNA，但在病毒中仅发现少量案例——主要存在于疱疹病毒等大型DNA病毒中，如单纯疱疹病毒和爱泼斯坦-巴尔病毒。这类病毒基因组庞大，可在人体潜伏多年后重新激活。

发表于《npj Viruses》期刊的研究成果首次提供了实验证据，证明HIV-1能从整合的反转录病毒基因组中产生circRNA，为HIV生物学研究开辟了新视角。这些发现揭示了HIV-1生命周期中此前未知的层面，阐明了病毒如何增强其持久性、复制能力和免疫逃逸特性。研究还指出病毒采用的新型生存策略，为抗击这种全球最具适应性的病原体提供了新靶点。

该团队鉴定出至少15种不同的HIV-1环状RNA，并通过先进分子技术和测序工具证实了它们的存在。

"当HIV感染人体时，名为CD4+ T细胞的特定免疫细胞会通过提升两种微小RNA（miR-6727-3p和miR-4722-3p）的水平来应对病毒，"卡普蒂解释道。“但HIV似乎通过产生能捕获这些微小RNA的环状RNA进行反击。这会削弱免疫反应，帮助病毒自我复制。这表明HIV的环状RNA可能有助于维持感染细胞的存活，使病毒能在体内长期潜伏——这正是HIV难以治愈的主要原因之一。”

通常情况下，某些微小RNA在人体内含量很低，但在HIV感染时会增加。为对抗这一防御机制，HIV会产生吸收这些微小RNA的环状RNA，从而削弱人体防线。这使得病毒得以持续增殖。

"HIV产生的最常见环状RNA之一Circ23，包含科学家此前未能完全理解的病毒遗传密码片段，"卡普蒂指出。“但现在看来，这些片段对病毒存活和复制至关重要。”

研究还表明，环状RNA的产生可能因人而异，这或许会影响病毒持续存在和传播的差异。这种差异可能源于宿主细胞处理RNA的方式，以及形成环状RNA所需的RNA结合蛋白的可获得性。

"这些差异可能有助于解释患者反应为何不同，特别是在病毒潜伏期——即病毒处于休眠状态，能抵抗免疫攻击和抗逆转录病毒治疗的情况下，"卡普蒂补充道。

尽管现有技术难以精确测量环状RNA，但研究人员指出，微滴式数字PCR技术可能很快就能实现患者样本中这些分子的精确定量。

"这只是个开始，"卡普蒂表示。“我们正在研究这些病毒环状RNA如何与人类细胞相互作用。如果能找到阻断它们的方法，或许就能阻止病毒隐藏，推动治愈研究。”

研究团队还计划探索使用反义寡核苷酸（ASO）这种特殊分子来阻断HIV环状RNA的新疗法。他们将在长期感染模型和HIV感染者细胞中测试该方法，以更深入了解这些环状RNA如何帮助病毒在体内存活。

"我们的发现揭示了HIV如何在极精细层面控制人类细胞，并指出了新的治疗可能性，"卡普蒂强调。“由于环状RNA具有稳定性和特异性，它们还可能作为感染标志物或新的药物靶点。”

该研究的合著者包括佛罗里达大西洋大学生物医学系研究生克里斯托弗·毛尔和肖恩·帕兹。

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