摘要

人工智能（artificial intelligence，AI）是计算机科学、统计学和工程学的一个分支，通过算法或模型来展示例如学习、决策及预测等行为[1]。其中，模型是实现AI技术落地的核心载体。药品开发与监管中常涉及的AI技术分支包括机器学习（machine learning，ML）、深度学习（deep learning，DL）、自然语言处理（natural language processing，NLP）以及计算机视觉（computer vision）等。

传统的药品开发过程面临周期长、成本高、成功率低等瓶颈，将AI技术应用于药品生命周期中不同阶段，为药品开发突破瓶颈提供了良好路径。例如：通过整合多源异构数据，构建特定AI模型，进行靶点选择与药物筛选及结构设计；利用算法加速药代动力学模拟，优化临床试验设计，加强生产质量控制并优化流程；基于AI对上市后药品进行实时监测，对不良反应信号进行挖掘，提升药品全生命周期安全性，加强风险控制等。本研究聚焦药物发现、非临床研究、临床研究、药品制造、药品上市后监测及药品监管六大维度，系统剖析AI技术在药品开发与监管领域应用现状以及可能面临的挑战，旨在为医药行业提供“技术-监管”协同发展的策略参考，助力实现从药物发现到患者用药安全的全链条智能升级，促进医药创新与发展。

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药物发现

针对快速变异的病毒靶标，应用AI可预测并判断病毒感染机制、变异与进化趋势，进行抗原筛选与表位预测等，有助于开发特异性治疗药物及预防用疫苗[6，7]。例如，预测SARS-CoV-2病毒蛋白相互作用，研究病毒感染机制[8]；利用AI模型分析HIV病毒序列数据，预测病毒耐药性突变趋势[9]；基于毒株序列分析，预测变异株的进化、传播及流行[10-12]。

1.2 药物筛选与设计

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非临床研究

AI在药代动力学（PK）和药效学（PD）建模方面已广泛应用于药物非临床研究阶段。有研究将AI整合到基于生理学的药代动力学/药效学（PBPK-PD）模型中，用于预测人体内的药效学效应[26，27]。毒理学研究方面，可应用AI对传统药理毒理学研究、动物模型及采用器官芯片等收集的数据进行药物毒性评估，并开发新的模型。有研究结合器官芯片与AI算法，模拟人体器官对药物的反应，预测药物潜在毒性，实现高通量毒性筛选，显著减少了对动物实验的依赖[28，29]。

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临床研究

3.1 设计与优化临床试验方案

利用AI模拟试验设计，可预测最佳剂量、减少对照组和设计终点指标等，指导优化临床试验方案设计；可从电子健康记录、医疗索赔和疾病登记记录等提取真实世界数据（RWD），用于预测建模和虚拟参与者模拟、评估预测试验结果[30]。应用表征和预测给药后的PK曲线模型[31]、AI整合模型引导的药物研发（MIDD）等[32]，改善临床模拟，优化剂量选择，加强预测或安全性机制评估。采用数字孪生技术[33，34]，即创建患者的数字复制品，可模拟给药预测响应、预测治疗结果，以及用于安慰剂评估等[35]。也可运用实施数字健康技术和智能设备、虚拟化和去中心化临床试验，将临床试验从以站点为中心的设计重新调整为虚拟、分散和以受试者为中心的设计，减轻受试者负担[36]。

3.2 改进临床试验开展过程

通过AI挖掘结构化和非结构化数据，如临床试验数据库的数据、试验公告、社交媒体、医学文献、登记以及电子健康记录（EHR）等相关数据，可进行个体与试验的精准匹配，提高招募效率[37，38]。例如：采用大语言模型对患者进行试验匹配，减少患者招募筛选时间[39]；采用ML预测受试者的治疗反应，促进更多患者分配至个性化有效治疗[40]。此外，可将AI相关设备用于远程监测和提高临床试验期间的用药依从性，例如采用智能设备、药物电子跟踪等[41]，并可运用AI人机交互工具改善随访，增强被动数据收集，从而减轻参与者负担[42]。

3.3 数据的收集与管理

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药品制造

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药品上市后监测

以美国食品药品管理局（FDA）的实践与应用为例，FDA生物制品评价与研究中心（CBER）开发了生物制品有效性与安全性（BEST）系统，利用NLP和AI实现不良事件自动化报告[55]。FDA药品评价和研究中心（CDER）探索通过AI增强对FDA不良事件报告系统（FAERS）中个例安全性报告（ICSR）的评估[56]，并采用NLP和ML将FAERS中ICSR的自由文本叙述分类为结构化术语，以支持质量审查；还开发了基于AI的信息可视化平台（InfoViP），用于检测重复报告、对ICSR进行分类，并将临床事件时间线进行可视化[51，57]；此外，开发了一种基于NLP和机器学习分类（machine learning classifier，MLC）、基于网络文献挖掘的应用程序PEARL，可简化从文献报告中提取药物不良事件数据的过程[58]。

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AI在药品监管中的应用及相关思考

6.1 AI在我国药品监管中的应用

我国目前已制定并发布《中华人民共和国网络安全法》《中华人民共和国数据安全法》《新一代人工智能伦理规范》《生成式人工智能服务管理暂行办法》等相关法律和规范，针对AI的应用，从网络安全、数据安全、伦理要求以及特定AI服务管理等多个方面提出了相应要求[59-62]。

我国制定并启动了“中国药品监管科学行动计划”，确立了监管制度机制革新、工具升级与方法创新于一体的发展路径，重点解决药品创新、质量保障与监管效率提升等关键问题，为后续技术深度融合奠定制度基础[63]。在此框架下，国家药品监督管理局（以下简称“国家药监局”）同步推进智慧监管基础设施建设，《关于加快推进药品智慧监管的行动计划》系统规划了物联网、大数据、AI及区块链等新技术在药品智慧监管中的应用，推进监管体系转型升级[64]。

6.2 美国FDA对于AI的监管与应用

美国针对AI相继提出了系列法案及相关指导性文件，如《2020年国家人工智能倡议法案》《政府中的人工智能法案》《人工智能权利法案蓝图》以及《人工智能风险管理框架》等，整体上采取广泛而有针对性的立法方式，规范AI的应用。

美国FDA在药品监管中积极推动AI技术的应用和创新。FDA建立了组织保障机制，成立了AI指导委员会（AISC）以统筹协调跨机构合作，推动创新方法研究和监管科学体系建设。在基础设施层面，FDA先后推出《技术现代化行动计划》（TMAP）和《数据现代化行动计划》（DMAP），前者着重提升机构技术设施和产品开发能力，后者构建数据战略框架，通过AI技术优化数据管理全流程，包括简化数据获取、加速模型开发、提升数据质量及安全性，同时注重专业人才培养[68，69]。

在具体实施路径上，FDA通过ISTAND试点项目支持创新药物开发工具的研发与认证，涵盖器官芯片技术、AI数字健康技术等前沿领域。为规范AI应用，FDA发布了《使用人工智能支持药品和生物制品监管决策的考虑》行业指南草案，确立了基于风险的可信度评估框架。该框架包含七大步骤评估流程，要求针对特定使用场景对AI模型输出进行全生命周期管理，强调持续监测和风险管控，并鼓励申请人与监管机构保持早期沟通[70]。这些举措覆盖了从技术基础建设到具体应用规范的关键环节，形成完整的AI监管支持体系。

应用场景方面，FDA已落地多项AI在药品审评审批中的应用，如：基于结构化评估模板和风险等级算法开发了KASA工具，用于处理简略新药申请（ANDA），应用范围已从最初的固体口服剂型的ANDA逐步扩展至新药和生物制品注册申请[71，72]；开发了CLAT工具，用于自动审查标签；开发RxBERT语言模型，用于优化药品标签文档的处理和分析，支持药品的安全性审查和监管决策[73]。

6.3 欧盟EMA对于AI的监管与应用

2023年7月，欧盟颁布了《人工智能法案》，为全球首部针对人工智能的法案。该法案于2024年8月1日生效，除部分例外情况外，两年后全面实施。该法案强调应用AI应确保尊重人权、遵循安全与伦理规则，并基于风险进行管理。

欧洲药品管理局（EMA）对AI技术应用的系统性战略部署和分层管理体系，以动态适应性和多方面风险控制为核心特征，旨在平衡技术创新与患者安全。2023年，EMA和欧盟HMA（Heads of Medicines Agencies）联合发布了《2023—2028年人工智能多年期工作计划》，该项纲领性计划不仅明确了对药品生命周期中AI技术应用的评估体系、政策修订、指南制定与发布、《人工智能法案》实施准备、数据保护、技术工具开发、国际合作以及人才培训等关键路径，还建立了定期更新机制以适应技术快速迭代的特性[74]。作为配套措施，EMA同期发布了《关于在药品生命周期中使用人工智能的思考文件》草案，系统阐述了AI在药物开发、上市许可及上市后阶段的应用原则，并提出了构建覆盖AI工具开发、部署与性能监测环节的全流程风险管控体系。在技术层面要求算法具备稳健性、安全性和透明度，社会层面则提出应建立包含问责机制、环境友好性及反歧视原则的伦理体系[75]。

在技术实施层面，EMA强调数据治理与模型可靠性的双重保障，通过强制实施GxP可追溯体系，要求构建反映真实临床场景的、平衡的训练数据集，同时防控数据泄露风险。模型开发阶段倡导优先采用可解释性强的透明算法，并结合通用性、稳健性及抗过拟合能力等多项指标验证模型性能。针对模型部署后的动态管理，EMA要求建立实时监测系统，制定与具体应用场景匹配的风险管理计划，确保模型输出与预期目标的持续一致性。例如：在药品制造环节的应用需嵌入质量风险管理，保障患者安全、数据完整性和药品质量，实施人工监督与质量审查双机制，确保药品信息的准确性；在上市后应用阶段，应由上市许可持有人（MAH）主导模型验证，持续追踪性能变化对药品质量的影响。

针对具体应用场景，EMA通过差异化策略实现精准监管。在制药过程模型领域，由EMA质量创新小组（QIG）发布了《关于制药过程模型的QIG初步考虑》文件。该文件提出风险分级监管模式，依据模型对药品质量的影响程度划分监管强度，同时强调应对模型进行持续验证与维护，以确保模型在生命周期内的有效性；对于AI和ML的应用，鼓励开发者早期与监管机构进行沟通[76]。对于监管科学中的大语言模型应用，EMA发布了《关于在监管科学和药品监管活动中使用大语言模型（LLM）的指导原则》，为监管机构安全、负责和有效地使用LLM提供了建议，确保LLM的应用符合伦理、法律和监管要求。为应对LLM特有的“幻觉”输出、验证困难等风险，提出了三大原则：伦理原则要求遵循数据隐私、透明性和公平性准则；用户原则规范输入数据安全审查、输出结果验证及持续优化流程；组织原则强调建立内部管理制度与跨部门协作机制。该指导原则特别关注幻觉输出防控，要求建立安全输入过滤机制和输出结果交叉验证流程，通过“审慎对待输出结果”和“及时报告异常”等条款降低误判风险[77]。在药品审评方面，EMA将AI用于文本分析、文档处理以及图像分析等，从而优化流程，提高工作效率，如应用AI系统比对申报资料中的变更内容，包括标签和说明书文件等[78]。EMA同时也在探索采用NLP将eCTD格式提交的文本分类到审评模板中，或者对提交的临床图像数据进行定量审查[79]。

EMA对于AI的监管与应用框架重在以风险可控性为基础、以技术创新为驱动、以社会价值为导向，强调以人为决策主导，并兼具监管的科学性和灵活性，为全球药品监管领域的AI应用治理提供了重要参考。

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面临的挑战

尽管AI在药品开发和监管中已展现出巨大潜力和价值，但其全面落地仍面临技术方面以及管理和应用方面的挑战和可能的瓶颈。

7.1 技术方面

AI模型依赖高质量、高代表性的训练数据，但医药领域的数据往往存在碎片化、分散化、标注不一致等问题，且涉及商业秘密和个人隐私，数据获取难度较大，从而在数据质量与可获得性方面存在相对不利的影响。同时，模型开发的决策逻辑如缺乏透明度，将导致可解释性相对较差，从而影响监管审查和临床信任。此外，模型在跨数据集或动态场景（如病毒变异）中的泛化能力通常不足。可考虑在提升数据质量与互通性、增强模型可解释性以及构建动态学习能力方面进行突破，例如：建立标准化数据采集与共享平台，推动多源异构数据的整合与利用；开发透明化算法，确保模型决策逻辑可追溯、可验证；提升模型在动态场景中的适应性与泛化能力等。

7.2 管理与应用方面

在AI的数据处理过程中可能涉及伦理、患者隐私和知识产权争议等，需提前考虑建立完善以人为本的数据保护机制。

药品开发与监管领域的AI模型开发可能需要兼具药学、生物学、数据科学、监管科学等背景的复合型人才，此类人才相对稀缺，从而制约技术的深度应用。应加强跨学科人才培养，通过产学研合作等方式，培养复合型人才。

目前，AI在药品开发与监管中的应用缺乏统一的行业标准和规范，可能导致技术落地的不确定性和合规性风险。AI模型应用于药品生命周期的不同阶段，其风险等级有所不同。将AI模型应用于支持药品上市及监管决策时，尤其需进行严格的可信度验证和生命周期维护，如何基于风险进行有效分级并开展可信度验证，具有较大挑战。药品监管机构需前瞻性地研究制定相应的个性化规范或技术指南进行相关指导和要求。